葡萄糖调节蛋白78 (Grp78)增强肿瘤内皮细胞在酸性胁迫下的化学抵抗能力

本研究旨在研究在酸性pH胁迫下肿瘤相关内皮细胞(TECs)中未折叠蛋白反应(UPR)的激活及其与化疗抗性的关系。
材料与方法:激光捕获显微解剖(LCM)切除人口腔鳞癌(OSCC)内皮细胞，定量PCR分析UPR标记物(Grp78, ATF4和CHOP)。免疫染色检测Grp78的表达。用低氧条件下生长的肿瘤细胞培养液(CM)或用乳酸或盐酸(HCl)将培养液pH调至6.4或7.0，可诱导原代人真皮微血管内皮细胞(HDMECs)产生酸性应激。采用SRB法检测HDMEC对抗血管生成药物舒尼替尼的耐药性。
结果:与HDMECs相比，在OSCC的TECs中，UPR标记物Grp78、ATF4和CHOP显著上调。在酸性CM (pH 6.0-6.4)培养的HDMECs中UPR标记表达增加。然而，严重的酸中毒导致HDMECs显著的细胞死亡。另外，当hdmec暴露于pH 7.0的慢性酸中毒7天，Grp78表达随之增加时，hdmec能够适应。慢性酸中毒也使HDMECs对舒尼替尼产生耐药性。使用shRNA敲除Grp78可使HDMECs对药物治疗敏感。
结论:在酸性pH条件下，ECs中UPR的诱导与化疗耐药性有关，可能导致化疗治疗失败。针对UPR通路的关键成分Grp78，可能为克服肿瘤治疗中的ECs耐药提供一个有前景的方法。